skip to Main Content

Irreversible electroporation and Nivolumab combined with intratumoral administration of a toll like receptor ligand as a means of in vivo vaccination for oligometastatic pancreatic ductal adenocarcinoma

 

Achtergrond:
Ongeveer de helft van alle patiënten met ductaal adenocarcinoom van de pancreas (alvleesklierkanker) presenteert zich met lokaal gevorderde ziekte of gemetastaseerde ziekte (APC; AJCC stadium III en IV). Deze patiënten komen niet in aanmerking voor chirurgische resectie door hun gemetastaseerde (uitgezaaide) ziekte of door vaatbetrokkenheid aan de grote aanliggende bloedvaten door de tumor. Voor patiënten met lokaal gevorderde ziekte (LAPC) heeft de combinatie van chemotherapie met lokale tumordestructie door middel van irreversibele elektroporatie (IRE) recentelijk veel belovende resultaten laten zien (PANFIRE-II- studie). IRE is een lokale behandeltechniek en veroorzaakt celdood in de tumor door middel van hoog voltage elektrische pulsen. IRE heeft daarbij het voordeel omdat het omliggende structuren zoals bloedvaten en galwegen grotendeels spaart. Voor patiënten met gemetastaseerde ziekte is palliatieve chemotherapie op dit moment de enige behandeloptie. Sinds de introductie van FOLFIRINOX in 2012 is de mediane totale overleving in deze patiëntengroep omhoog gegaan van 3,4 naar 6,4 maanden (data IKNL-registratie), maar de prognose blijft slecht.

Immunologische studies uit het Amsterdam UMC (VUmc) laten zien dat IRE, naast lokale tumordestructie, ook een systemische immuunreactie op gang kan brengen waarvan patiënten met gemetastaseerde ziekte mogelijk baat kunnen hebben. IRE veroorzaakt massale celdood in de tumor, waardoor tumorantigenen en damage-associated molecular patterns (DAMPs) vrijkomen die het immuunsysteem activeren. Doordat de bloedvaten en lymfebanen na IRE intact blijven faciliteren zij op een efficiënte manier het transport van immuuncellen (Dendritische cellen) vanuit de lymfeklieren naar de tumor en terug. Dit transport zorgt voor activatie van witte bloedcellen (CD4/CD8 T-cellen, Natural Killer cellen, Dendritische cellen) in de drainerende lymfeklieren die op hun beurt weer migreren naar de primaire tumor en tumorcellen op afstand (metastasen) waar ze zich manifesteren. Dit zogenoemde “abscopal effect” waarbij de lokale IRE-behandeling van de primaire tumor een krachtige immuunreactie opwekt die metastasen op afstand aanvalt, zou een gunstig effect kunnen hebben op de overleving van patiënten met gemetastaseerd pancreascarcinoom.

Het door IRE geïnduceerde systemische immuuneffect is tijdelijk gebleken maar kan mogelijk worden versterkt door combinatie met immunotherapie. De combinatie van IRE met lokale en systemische immunotherapie via anti-PD1( Nivolumab) en Toll-like receptor 9 ligand (CpG oligodeoxynucleotide) kan hypothetisch het sterk immunosuppressieve milieu rond de pancreastumor veranderen in een immuungevoelig milieu. De lokale generatie van effectieve anti-tumorimmuniteit zorgt mogelijk voor systemische bescherming tegen tumorgroei en zou uiteindelijk zelfs metastasen op afstand kunnen doen afnemen.

 

Doel
Het primaire doel van de PANFIRE-3-studie is het onderzoeken van de veiligheid van de combinatiebehandeling met Nivolumab + IRE en van de combinatiebehandeling met CpG + IRE + Nivolumab in patiënten met oligogemetastaseerd ductaal adenocarcinoom van de pancreas.

De secundaire doelen van de studie zijn: 1) onderzoeken of de combinatie van Nivolumab +  IRE, of CpG + Nivolumab  + IRE  een sterkere en potentieel duurzamere locoregionale en systemische immuunreactie op gang brengt vergeleken met Nivolumab monotherapie in patiënten met oligogemetastaseerd ductaal adenocarcinoom van de pancreas en 2) het observeren van een verhoogd T-cel-infiltraat, met mogelijk absocopal effect, in een onbehandelde metastase.

 

Doelgroep
Patiënten boven de 18 jaar met histologisch/radiologisch bewezen oligogemetastaseerd ductaal adenocarcinoom van het pancreas (AJCC stadium IV) (minimaal gemetastaseerd naar de lever maar niet perse beperkt daartoe), met minstens stabiele ziekte na behandeling met minimaal 4, met het streven tot 8, kuren FOLFIRINOX.

 

Exclusiecriteria
Patiënten met een specifieke cardiale voorgeschiedenis (ventriculaire aritmie, aanwezigheid van een pacemaker) en pre-existente ECG-afwijkingen, epilepsie, of voorafgaande chirurgische of immunotherapeutische behandeling van de tumor worden niet geïncludeerd in de studie.

 

Studieopzet
De PANFIRE-3-trial is een prospectieve gerandomiseerde fase-1-trial in het Amsterdam UMC. De studie wordt uitgevoerd volgens een step-u-design met een veiligheids- en toxiciteit- interimanalyse na inclusie van 6, 12, en 15 patiënten. Inclusie zal op het zelfde moment starten in arm A en B en zal gerandomiseerd plaatsvinden. Inclusie in arm C zal pas starten nadat in beide armen A en B, 6 patiënten zijn geïncludeerd en uit de interimanalyses is gebleken dat de behandeling veilig is.

  • Arm A (controle arm): v. infusie van 240 mg Nivolumab elke 2 weken.
  • Arm B: percutane CT-geleide incomplete IRE van de primaire pancreastumor na 2 weken gevolgd door i.v. infusie van 240 mg Nivolumab elke 2 weken tot aan radiologisch bewezen tumorprogressie.
  • Arm C: enkele intratumorale CpG injectie (8mg) na 1 week gevolgd door percutane CT-geleide incomplete IRE van de pancreas na 2 weken, gevolgd door i.v. infusie van 240 mg Nivolumab elke 2 weken tot aan radiologisch bewezen tumor progressie.

Back To Top